清華大學王新泉與張林琦課題組深度解析人體中和抗體抑制新冠病毒的分子機制

                2021-01-11 21:57:50

                新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)于2020年初在中國武漢被發現,到目前為止,已在全球引起超過8600萬人感染,導致超過189萬的死亡病例(https://covid19.who.int/)。中和抗體和疫苗是治療和預防新冠肺炎的有效手段。目前,已經有多株抗SARS-CoV-2的中和抗體被報道。中和抗體可以識別病毒表面刺突糖蛋白(spike)上的受體結構域(RBD)、N端結構域(NTD)或者S2結構域。最近,該研究團隊從8位SARS-CoV-2感染者體內分離并鑒定了206株特異性靶向RBD的單克隆抗體。其中,P2C-1F11、P2C-1A3和P2B-2F6三株抗體對SARS-CoV-2的中和活性都很強但存在差異。但是,中和活性差異的結構和功能基礎仍然不清楚。

                2021年1月11日,清華大學醫學院和萬科公共衛生與健康學院張林琦教授、生命科學學院與北京市結構生物學高精尖創新中心王新泉教授以及國家感染性疾病臨床醫學研究中心(深圳市第三人民醫院/南方科技大學第二附屬醫院)張政教授合作,在《自然通訊》(Nature Communications)雜志發表題為《抗體通過模擬ACE2受體中和SARS-CoV-2》(Antibody neutralization of SARS-CoV-2 through ACE2 receptor mimicry)的研究論文。這是三個研究團隊繼2020年5月發表《自然》(Nature)論文《人類新冠病毒自然感染誘導的中和抗體》(Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection)之后,對中和抗體的中和機制進行的深入研究。本項工作從原子水平深度揭示了中和抗體抑制新冠病毒的分子機制和結構基礎,為抗體藥物和疫苗的研發提供理論基礎。目前,該研究團隊研發的高活性中和抗體已經進入人體臨床2/3期試驗,展示出良好的安全性和耐受性,正在評估其治療效果和推向臨床應用,造福于廣大新冠肺炎患者,為遏制疫情發展貢獻一份綿薄之力。

                三株中和抗體與RBD復合物的結構與表位

                研究團隊分別解析了三株抗體和RBD的復合物的高分辨率晶體結構,對三個復合物結構的比對分析發現,中和最強的抗體P2C-1F11與RBD的結合角度與ACE2與RBD的結合角度最相似;P2C-1F11與RBD的結合界面的面積最大,并且結合力最強;進一步結合細胞水平的結合實驗以及假病毒中和實驗,發現P2C-1F11與ACE2共享最多的相互作用氨基酸。同時實驗表明,在這三株抗體中, P2C-1F11抗體具有誘導S1從spike蛋白上脫落的能力,從而導致病毒未到達靶細胞之前便失去感染活性。這些差異共同作用成就了P2C-1F11抗體的強中和活性。此外,動物保護實驗表明,P2C-1F11能對SARS-CoV-2攻擊的人源ACE2小鼠起到強力的保護作用。

                清華大學生命學院葛紀彎博士、清華大學醫學院王若珂博士、深圳市第三人民醫院鞠斌博士以及清華大學醫學院張綺博士為本文的共同第一作者。清華大學醫學院和萬科公共衛生與健康學院張林琦教授、清華大學生命學院王新泉教授以及深圳市第三人民醫院張政教授為本文共同通訊作者。本研究得到了國家科技部、國家衛健委、國家自然基金委、北京市科委及深圳市科技創新委員會應急攻關專項的關鍵支持,并得到北京市結構生物學高精尖創新中心、北京市生物結構前沿研究中心、蛋白質科學教育部重點實驗室、國家重點研發計劃、清華大學“春風基金”和騰訊基金會等的大力支持,上海同步輻射光源和國家蛋白質科學研究(北京)設施清華大學基地為本研究提供了設備和技術支持。

                論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-20501-9


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