鐘毅課題組發現果蠅節律神經元門控記憶消退的機制

                2021-02-06 11:44:22

                在經典條件反射中,一個中性刺激與具有獎賞或懲罰作用的非條件刺激進行偶聯,就能成為可以單獨引發獎賞或懲罰反應的條件刺激,形成“條件刺激預示著非條件刺激會發生”的記憶。記憶形成后,若反復發生條件刺激單獨出現而不伴隨非條件刺激的情況,那么條件刺激對非條件刺激的預示作用就會被重新評估,甚至形成“條件刺激預示著非條件刺激不會發生”的消退型記憶(extinction memory),于是記憶消退(memory extinction)就發生了。消退型記憶會影響條件刺激對非條件刺激的預測強度,對動物依據環境變化采取適應性行為具有重要作用,也被應用于“暴露療法”來治療創傷后應激障礙及毒品成癮等疾病。消退型記憶具有兩個顯著特征:第一,需要多次訓練以形成;第二,維持時間比原本記憶短,使得原本記憶在被抑制一段時間后發生自發性恢復(spontaneous recovery)。這樣的特性使得以記憶消退為基礎的暴露療法成本高昂,還無法保證長期有效。因此,理解“多次訓練卻只能形成短期維持的記憶消退”背后的機制,對提高暴露療法的治療效果有重大意義。

                饑餓的果蠅可以通過偶聯氣味及蔗糖來形成嗅覺獎賞性記憶,并且單次偶聯即可形成能夠維持24小時以上的長時程記憶。然而要形成針對24小時獎賞性記憶的消退型記憶,卻需要多次給予果蠅單獨的條件刺激,而且形成的消退型記憶也維持不到24小時,之后獎賞型記憶就會自發恢復。這樣的發現使得利用果蠅的獎賞性長時程記憶來研究消退型記憶的形成以及維持的機制成為可能,加之消退型記憶的形成能力被發現有晝夜波動,所以可以利用果蠅相對明晰的節律神經網絡以及豐富的遺傳工具,通過短暫操控節律神經元的活性來研究其對記憶消退的影響。

                果蠅的節律神經元可以依據位置和胞體形態分為包括DN1神經元在內的若干亞群,本項研究發現這其中存在少量表達Cryptochrome的DN1神經元,發揮著門控消退型記憶形成的作用。研究者們發現,多次消退訓練形成的消退型記憶依賴于DN1節律神經元的活性升高,因為如果抑制這種升高,那么即使訓練多次,也無法觀測到記憶消退的現象。與此同時,原本無法穩定形成消退型記憶的單次消退訓練,如果伴隨上果蠅DN1節律神經元的短暫激活,就能夠穩定地形成足以維持3小時以上的消退型記憶,并在24小時以后消失殆盡,與多次消退訓練的結果相似(圖1)。研究者接下來通過兩個實驗來進一步證實和探索DN1節律神經元對記憶消退的門控作用:第一,功能鈣成像數據顯示出果蠅的每個半腦中有1~3個DN1節律神經元在特異性響應多次消退訓練;第二,記憶消退所必須的DN1神經元的下游之一,SIFamide神經元,也是記憶消退所必須的。

                圖1. 伴隨DN1節律神經元激活的單次記憶消退訓練形成了消退型記憶,不伴隨DN1激活的則不能穩定形成消退型記憶。

                這些結果共同揭示出果蠅節律神經元參與調控記憶消退的門控機制:多次記憶消退訓練首先穩定地激活了DN1神經元,這樣的激活進一步使得單次消退訓練能夠穩定地引起消退型記憶的形成;反之如果DN1神經元的活性被限制在低水平,那么即使多次消退訓練,也無法形成消退型記憶(圖2)。這個機制認為在消退型記憶的形成過程中,條件刺激與“非條件刺激不會出現”只發生了一次偶聯,而果蠅的單次訓練在很多情況下只能形成短時程記憶,因此這個機制在一定程度上解釋了為何多次消退訓練無法形成長期維持的消退型記憶。

                圖2. 條件刺激與“非條件刺激不會發生”的單次偶聯,加上多次訓練激活或人為激活節律神經元,就形成了記憶消退

                此研究工作于2021年2月5日在線發表于《當代生物學》(Current Biology)雜志。清華大學生命學院鐘毅教授為本文通訊作者,鐘毅課題組博士生張云川和周銀中為本文的共同第一作者。鐘毅課題組博士生張煦晨和王玲玲為本項研究做出了重要貢獻。本研究獲得了國家自然科學基金、北京市科學技術委員會基金以及清華-北大生命科學聯合中心的經費支持。

                論文鏈接:https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(21)00041-5


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